Molecular biologist Andrey Gudkov: cancer and aging - twins Bashny.Net

The molecular biologist Andrei Gudkov spent many years of cell death and cancer problems. He is well-known scientist, senior vice president of the Oncology Institute of the Roswell Park in Buffalo, the author of over 200 scientific papers. Together with Michael Mogutovo "Bioprocess" engaged in research that could lead to the creation of a radically new class of drugs against the disease is incurable.

Criminal tendencies
Andrey, why medicine is so advanced in solving many problems, still can not cope with such a disease, like cancer?

- There are two types of diseases. There are diseases caused by the fact that in the body that is broken or clogged, for example, cardiovascular disease. What is the cardiovascular system? This, in essence, plumbing: pipes and pump. Pipes are clogged, the pump - break. So, we need to change the pump and clean the pipes. And my heart will continue to work.




But there is a disease caused by alternative forms of life. These include infections and cancer. Cancer - it is our own cells that have ceased to behave appropriately. Cancer can be compared with the social ills, such as crime. We can not beat cancer for the same reason we can not eradicate crime. Attackers outwardly not much different from ordinary people, they are like us, besides masterly able to evade punishment. Exactly why can not we get rid of cockroaches, pests, rats and mice. So cancer is - a living, his appearance in the body is not caused by the breakdown of the body, and the emergence of alternative forms of life, which is fighting for survival, crook avoiding destruction by changing and adapting to the treatment

. Do some background to what will be found a cure for this terrible disease?

- The prospects of victory over cancer are and they are very real. The last forty years, science has learned to understand cancer. The disease has ceased to be something mystical, and this is very important. Today we already know that it is associated with a series of genetic and epigenetic changes, acquired rare somatic cells of our body, which together alter cellular phenotype (ie, a combination of features), makes the cells more and more selfish and less and less obedient the laws of the cell of society.

Explain, please, that such epigenetic changes?

- All cells of the body are born equal, with the same set of DNA. This situation persists and after the acquisition of the cells, "professions". For example, a neuron cell, which lives in the brain has the same set of genes that blood or skin cells. cell difference in how much of the genome is available for them to read and work. You can compare the nucleus of our cells, where the DNA is stored with the library, which is stored on the shelves all the cultural heritage of mankind. But you are available, not all books in the library. Some racks, and even entire cabinets receive status spetskhran. Huge pieces of DNA in any "professional" too closed cell to read. Therefore neuron cell can not synthesize proteins of the skin, and vice versa, skin cell does not produce proteins of nervous tissue. It turns out that although the same cells with a formal point of view of the stored information, that is genetically identical, access to various parts of the genome varies from them, and therefore differ in properties. We say that they are different epigenetically.

But if someone will penetrate without permission in spetskhran and gain access to sensitive information, it is called epigenetic event - read forbidden to become a dissident. That is, do not you get a mutation, and the ability to access those parts of the genome that are normally to be closed.

In fact, there are two mechanisms by which changes in cell genome work. You can acquire mutations that physically alter the "text" (the structure of DNA), but you can not acquire the mutations change the access to different genes. This is called epigenetic changes. Both can equally make a "contribution" to the creation of the cancer phenotype.

Our bodies have a society of about a trillion cells. They are professionals that perform a specific function and assembled into organs and tissues. have "agreed" not to cross the boundaries of their bodies between them. Cancer cells violate this commitment, breeding and producing numerous offspring (cancer - a disease which is associated with awakening and a gradual increase in the cells of the egoistic tendencies). As a result, they form a new type of life which is parasitically developed in humans. Cancer cells build huge colonies of their own kind (the primary tumor), and then spread throughout the body, forming a settlement in the wrong places (metastasis). This process is called progression or escalation of bad. And again begs comparison with the crime. Let us assume that a certain criminal group occurs somewhere in Uryupinsk and at first it collects only a tribute to the city. But with the expanding and begins to spread its influence throughout the region, then the region, the country then becomes an international group of gang over time. So it is cancer. liver cancer initially living in the liver. And even when there is metastasis, they first grow as new sites in the same organ. But then there is a cell that can survive and reproduce in the spine or in the lungs. There is a new site. As this unit is growing, the cells inside it becomes stuffy, they do not have enough oxygen. It begins the struggle for existence, natural selection. Only those cells will survive that attract the blood vessel that carries oxygen and food.

It would seem that cancer should be destroyed by the immune system, able to recognize cells that have acquired new properties. Unfortunately, the diseased cells are finding ways to remain invisible to the immune system, and each tumor every time "invents" a new way to protect.

Cancer - a very complex phenotype, as well as the phenotype of the offender. You can not be a murderer, changing only a single property, a character trait. Outlook must change all values ​​of life. Similarly, in a cancer cell. What's typical for all people who have embarked on the path of crime? They all, without exception, as diverse, native one - no internal moral law protects against anti-social behavior unethical. The loss of conscience. Every normal cell has a mechanism that distinguishes good or bad. Bad cell - this, which acquired a mutation, or it occurred epigenetic changes, of which I spoke. Then, the mechanism that punishes the modified cell. Either it is prohibited to share all (in this case, the cell becomes senescent, ie, premature aging), or such a cell suicide program includes - apoptosis. When this mechanism is broken, bad cells come into a struggle for survival. There is a cancer.

Two vice of modern science
What prevents restore self-regulation mechanism of cells?

- Cancer - is a living organism that actively avoids treatment, creating new drug-resistant forms. In addition, I repeat, there are no two identical cancers. Each oncological disease is absolutely unique. Therefore, it is impossible to predict which combination of properties will have this version of Cancer, therefore, it is difficult to work out the tactics of individual treatment. Today, however, high expectations associated with personalized medicine, which will offer individual treatment of each individual case.

In general, the methods that are now being treated cancer, are intended to not get rid of it, and turn it into a controlled chronic disease. When we talk about cancer survivors (survivors of cancer), we mean people who are not healed at all, and after passing a course of treatment (or more), continue to live with the disease and, if lucky, will live for a long time. For example, my mother. Thirty-two years ago she was diagnosed with breast cancer. Then there were complex and difficult periods of the treatment, against which a new primary breast cancer that had metastasized to the lungs. The situation seemed hopeless. But the tactics of Russian doctors (for 25 years of treatment is directed by Professor M. Lichinitser of the Cancer Center. Blokhin) has been successful.

Today, high hopes for targeted therapy ...

- Scientists, as children tend to dream. I'd like to announce that found all the Achilles heel of the tumor cells (ie the target) that are ready to release the drug found against targets will diagnose them and beat them. The last 10 years, all new, which is being developed as anti-cancer drugs - are drugs targeted therapy. Are we cured at least one cancer targeted therapy radically? No. But was it possible to extend the life of the patient? Yes - as long as in the depths of the dying tumor will not have another mutant variant that is resistant to the drug. Unfortunately, in most cases it is only a few months of life extension. But to create such drugs requires billions of dollars. Therefore, and sell them at exorbitant money.

Deadlock?

- While no one permitted to use the drug, which would allow the cure, in the end this disease. However, a good example would be the fight against AIDS. Medicine this relatively simple disease, though not until the end won, but it can be argued that in civilized countries, AIDS under control. Against it works effectively cocktail of drugs, each of which has its target. A mutation that allows the virus to escape from a targeted therapy, there is a single viral particle per million. But to go from two targeted «strel», hitting two targets, requires a combination of two mutations. To do this viral particles already trillion. And if the cocktail is composed of three targeted drugs is to escape from it, must be a number of viral particles, which in general is unreal. That's why these shakes provide a good therapeutic effect. But the cancer cell - not a virus, but a more sophisticated mechanism. It may be as combinations of different targets, and they frequently change that diagnosis task extremely difficult.

, A new class of drugs - In the press much has been written about Kuraksin ( "cure" from the English cure). Tell us how these molecules were discovered?

- Prior knowledge in oncology could not help to create a molecule that would immediately beat on several targets. And I come with such a task in any grant committee, I would not have any chance of getting funding. There would have thought that it is over-ambitious and unfounded project. Such an approach of the Committee to grant a guilty verdict - fi shing expedition (fishing). Grant applications are increasingly reminiscent of a business plan as required by the scientist reliable results and a specific time frame. In fact, modern science funding support engineering projects for further study known rather than projects aimed at the discovery of the unknown. Too risky, creative projects are not funded. This means that you can only count on people like Michael Mogutovo are not afraid, contrary to prevailing opinion, to believe in the idea and risk their money. The peculiarity of biology as a science is that its experimental scientist, not only does not understand the system before the end, but uses this confusion to the system itself helped him. If the idea seems to be ill-founded at first glance, crazy, do not go with her brush aside, because today's knowledge is imperfect.

Take cancer cells growing in tissue culture. We choose those in which there are two Achilles' heels - two targets. And let nothing in the scientific literature does not indicate that these targets can be somehow connected, we begin to sort through hundreds of thousands of variants of chemical compounds in search of the one that will hit both targets simultaneously. And it turns out, these compounds have! With such connections, you can understand how they work and how two targets still connected to each other. And we are opening a new gear! Search and Kuraksin deciphering the mechanism of action led team of biologists, chemists and pharmacologists led by Professor Catherine Gurov, who is now in charge of the laboratory in the Department of Biology of cellular stress Cancer Institute in Buffalo. Further development and introduction into clinical practice Kuraksin been created jointly with "Bioprocess" biotech company "Inkuron».

Cheat
disease Are there any other ways to defeat cancer?

- I told her about the first method. Beat simultaneously on several targets, as do our Kuraksin.

The second - to choose a universal target, which is in every case, without exception, cancer and beat it with

. There is a protein MYC. It is encoded in our DNA and is absolutely essential for proliferation, ie, dividing all cells. MYC called onco-protein because of its overproduction in the cell leading to malignant transformation. While MYC has been opened at the beginning of the 80s, we still do not understand how it works. However, based on the brilliant genetic research laboratory of Gerard Evans (Gerard Evans), we believe that if there is a medication that blocks the MYC, it will stop the development of any cancer and it does not kill the body, although it will freeze the processes of cell division. Yes, during the treatment will be thinner than the wall of the intestine, skin, hair growth stops, falls immunity. But it is reversible changes. But for the majority of cancer cells MYC inhibition would be fatal: they can not survive long without proliferation

. But even so we are not completely cure the cancer. It will be in time to cancel the medicine to let grow the intestines, skin and other tissues to recover. There is a possibility that the cancer when it again goes into growth. But it can be all the time, all my life to keep a lid on new courses of therapy without risk to get cancer resistant to treatment: It seems that the loss of onco-proteins MYC irreplaceable for dividing cells. This will be a very interesting drug that turns cancer into a chronic disease is controlled. The name of this project ANTIMIKON, it is a biotechnology company "Panatsela Lebz", headed by Professor Mikhail Nikiforov, one of my colleagues in the department of cell biology stress here in Buffalo. The project is financed corporation

«Rosnano". Curiously, the MYC as a target has not appeared in the focus of large pharmaceutical companies ...

They suffer from the same defect as the grant committees: as a rule, do not support the project until such time until it becomes a clear mechanism of action of drugs

. I turn now to the most important. Cancer arises from a combination of genetic and / or epigenetic changes. The combination - a keyword. There is no single genetic change, which would be enough to transform a normal cell into a cancer. For mouse cells only three events. For human cells - 4-6. This means that at any given time, each of us, even if we are considered healthy, is in itself millions of cells, which have already received one or two or three mutations. And they who constitute a high-risk population, from which then, after the acquisition of the last missing changes, and there is a cancer. If we learn to recognize these cells and destroy from time to time, then there is nothing to be cancer.

Remembering that Kuraksin directed against several targets at once, and those that appear in the tumor cells in the early stages, the idea to use them to "clean up" the body from high-risk cells. That is to give Kuraksin preventively. It was a pretty bold idea, and it is also incompatible with the common practice of anti-cancer drugs. That's why. Cancer today is treated with radiation and chemotherapy, which, although they are dangerous to healthy cells, but cancer - dangerous. The bad dream is not dream irradiate healthy person or feed it some doxorubicin or 5-fluorouracil (this is - the standard widely used anti-cancer drugs that damage DNA) in order that he then did not have cancer. We use them only because cancer is more dangerous than this therapy we're trying to buy a man a few years of life, although they are aware that, if successful, will pay the risk of new diseases in the future

. So Kuraksin not cause genetic changes in cells. So, it makes sense to try them as prophylactic agents.

We put the two series of long-term experiments, took two cancer models: one cancer was triggered by "bad" genetics and the other - a chemical carcinogen. Один опыт был поставлен в Баффало, другой — в Москве, в лаборатории профессора Марианны Якубовской в Онкологическом центре им. NN Блохина. В первом случае были взяты мыши, у которых онкоген her2 был искусственно включен в клетки молочной железы. У самок таких мышей в течение первого года жизни — а мыши живут два года — со 100% гарантией возникает рак молочной железы, и они погибают. Для второй модели были взяты здоровые мыши, но их покормили диметилгидразином. Это — компонент ракетного топлива, мощный канцероген. Подавляющее большинство однажды обработанных им мышей развивают рак одного или нескольких типов.

И генетически предрасположенные, и отравленные канцерогеном мыши, начиная с трехмесячного возраста и до самой смерти, пили воду с растворенным в ней кураксином. В момент, когда от рака молочной железы умерла последняя мышь в контрольной группе, получавшей обычную воду, большинство мышей в группе, которая получала воду с кураксином, еще не имели опухолей, и половина из них умерли от старости, а не от рака. А те опухоли, которые возникли, были менее агрессивны, чем аналогичные опухоли в контрольной группе. То же самое можно было наблюдать и в случае отравленных канцерогеном мышей: в этой модели большинство раков задержалось в развитии, и частота их уменьшилась.

То есть возможна профилактика рака?

— Профилактика преступности клеток. Если создать препараты, которые будут узнавать клетки, получившие только первые изменения, то, проводя периодические курсы «очистительной» терапии, можно снять проблему.

Рак и старость — братья-близнецы
Уровень заболеваемости раком резко возрастает к старости. Онкология и возраст действительно взаимосвязаны?

— Что такое старение? Это возникновение системного, мягкого, хронического воспаления всего организма, скорее всего, связанное с накоплением сенесцентных клеток, которые и являются источником воспаления. В этом смысле старение и рак — близнецы и братья. Одно есть следствие другого. 70% мужчин, достигших 70-летнего возраста, имеют рак простаты. А 90-летние — 90%. Поразительно, что на ранних стадиях развития таких раков даже одно снятие воспаления приводит к тому, что болезнь уходит. Так, например, может исчезнуть рак желудка ранней стадии, когда удается избавиться от Helicobacter pylory с помощью антибиотиков.

Есть, таким образом, два способа профилактики онкопроцесса. Первый способ — отличать те клетки, которые приобрели признаки «преступности» и уничтожать их, тем самым отнимая у рака саму возможность возникнуть. И второй — бороться с системными изменениями, связанными со старением, уничтожая лекарственными методами клетки — источники старческого воспаления. Эту задачу решает наша компания «Тартисстарение», также финансируемая «Биопроцессом». То есть производить периодическое омолаживание организма, решая при этом массу проблем.

Если раньше накопление сенесцентных клеток как причина старения было одной из многих теорий, то сейчас она начинает доминировать в геронтологии…

— Молекулы — прототипы будущих лекарств у нас уже есть. Мы доказали, что старческие клетки можно уничтожать, не трогая молодые, а значит, сама болезнь является поддающейся лечению. Это отправная точка. У нас есть препараты, которые отличают старую клетку от молодой, и в недалеком будущем можно ожидать их проверки на животных.

То, что наша программа борьбы со старением состоялась, — это в большой степени заслуга Михаила Могутова. Если бы не его смелость и доверие, то на момент создания этой компании получить деньги на такие исследования на биотехнологическом рынке было бы невозможно.

А похоже, риск был оправдан.

Революционные препараты: тише, идут испытания
Почему клинические испытания своих препаратов вы проводите в России, а не в Америке?

— Для исследователя самое главное — скорость. Кстати, с этим обстоятельством отчасти связана массовая миграция ученых в Америку далеко не только из России, а и из более благополучных стран: в этой стране безусловный приоритет скорости во всем. Кроме процесса развития лекарств, быстрота которого в США сдерживается жесточайшими требованиями безопасности и надежности.

Вот и получается, что довести препарат до испытаний в России быстрее, а значит, быстрее можно получить ценнейшие сведения о том, как он себя поведет на больных. И хотя полученных по российским правилам сведений будет недостаточно, чтобы обеспечить одобрение лекарства в Америке, такие сведения позволят оптимально спланировать и эффективнее провести испытания по американским стандартам. В конечном итоге выиграют все.

На какой стадии сейчас находятся испытания препаратов?

— Первый кураксин (CBLC0137) проходит клинические испытания в России. Они ведутся в нескольких медицинских центрах, и их координирует профессор С. Тюляндин из Онкоцентра им. Блохина.

Первая фаза — это определение границ применимости препарата, характеристика его поведения в человеческом организме и переносимости. И хотя всегда есть надежда, что уже в первой фазе мы сможем помочь больному, все же главная задача — доказать, что препарат не вреден, и дойти до максимальных возможных доз.

Задача второй фазы — показать позитивный эффект на больных с определенным типом рака. Естественно, начать вторые фазы испытаний будет возможно, только когда мы убедимся, что в первой фазе дошли до таких доз кураксина, от которых можно ждать эффекта. На этой стадии мы начнем также испытывать предварительно опробованные в лаборатории комбинации кураксина с традиционными препаратами.

Как я уже говорил, сходная программа испытаний начнется в Америке, где все для этого готово. В России мы используем оральную форму кураксина, в Америке — инъекционную.

Целую серию новых противораковых препаратов, основанных на других, нежели кураксины, принципах убийства опухолевой клетки, разрабатывают две другие российско-американские компании — упомянутая уже «Панацела» и компания «Онкотартис». Мы рассчитываем, что первые из этих препаратов достигнут стадии, на которой находится кураксин, примерно через два года. Тогда же можно ожидать начала испытаний на людях и первых препаратов против старения.

Получается, что у вас сегодня есть несколько групп препаратов, эффективных против рака?

— Коллеги мне задают вопрос: если один наш препарат, например тот, который разрабатывается компанией «Инкурон», сработает, зачем все остальное? Ну, во-первых, всегда хорошо иметь запасные пути. Во-вторых, наверняка найдутся формы опухолей, устойчивые к конкретному препарату. И в-третьих, разнообразие болезней, объединенных словом «рак», скорее всего, обеспечит применение многим новым препаратам и их комбинациям.

Этика против науки
Как удалось пройти бюрократические процедуры, связанные с клиническими испытаниями?

— Раз испытания идут, значит, как-то прошли. Главная проблема — избыточно забюрократизированная процедура получения формального разрешения на клинические испытания. Для примера: после того как Минздрав разрешил клинические испытания, на выдачу бумажки уходит 45 рабочих дней! И это — для препаратов от смертельной болезни.

Особенно страшно, когда чиновники решают «улучшить» ситуацию. Хорошо известно, что, когда два года назад был принят новый закон, регулирующий клинические испытания лекарств, весь процесс регистрации препаратов забуксовал года на полтора.

В России больше медицинской бюрократии, чем на Западе?

— В США в 70-е годы была создана служба FDA — Food and Drug Administration. Это государственная организация-арбитр, которая осуществляет надзор общества за безопасностью и этическими стандартами того, что людям дается в качестве лекарств. Задача FDA заключается в том, чтобы развитие фармакологии шло в соответствии с самыми высокими стандартами этики и безопасности. Выполнять эту задачу и при этом не быть тормозом развития медицины — невозможно. Потому что все новое, что ты даешь пациенту, — всегда риск. По мнению FDA, такой риск легче принять, если человек смертельно болен и предложить ему особо нечего. Поскольку многие формы рака на запущенных стадиях практически неизлечимы, получить разрешение на апробирование даже весьма рискованных препаратов на таких больных легче. Но если какие-никакие средства уже есть — где поставить этическую планку приемлемого риска? Каждый раз в таком решении много субъективного. И сдвигается эта планка все выше и выше по мере появления новых лекарств и удорожания человеческой жизни. Могу привести пример.

В 50-е годы А. Сэбин создал вакцину от полиомиелита. Эта вакцина — живой, но ослабленный вирус, капелька, которая дается на язык новорожденному. Она спасла миллионы детей во всем мире от смерти и уродств. Вакцина считалась исключительно безопасной: лишь 1 ребенок из 750 тысяч вакцинированных заболевал полиомиелитом от самой вакцинации. Но в современном мире, в котором уже нет эпидемий полиомиелита, даже такой риск становится неприемлемым: массовая вакцинация от полиомиелита прекращена.

Немалую роль в судьбе даже очень хороших лекарств играют и особенности западной юридической системы: ведь если человек в Америке заболел от нового лекарства, он может представить судебные иски такого масштаба, что и производителям лекарств, и FDA мало не покажется.

Получается, что чем дороже становится человеческая жизнь, тем труднее создавать лекарства, чтобы ее спасти…

— В Америке прохождение через FDA — многолетний, тяжелейший, безумно дорогостоящий процесс. Я это знаю не понаслышке: в FDA за последний год я был шесть раз, потому что наши препараты проходят через это агентство. Сидят перед тобой 10–20 человек, каждый из них отвечает за свою область экспертизы. Ты готовишь им материалы, часто состоящие из десятков тысяч (!) страниц текста и данных. Они разделяют его на части по специальностям, изучают. Каждый имеет ученую степень и является экспертом в своей области. И каждый старается придумать, где и в чем твой препарат может быть опасным для человека. И чем более инновационный препарат, тем больше он вызывает страхов, тем тяжелее он будет проходить через FDA.

Особенно сложно проходят сито отбора лекарства для профилактики болезней. Потому что профилактика по определению применяется к здоровым людям. Экспериментировать на них, подвергать их даже малейшему риску считается неприемлемым. Именно поэтому большинство крупных фармакологических компаний не хотят даже разговаривать на тему профилактики болезней. Потому что сделать на этом реалистическую бизнес-модель невозможно.

Если, к примеру, мы захотим испытать кураксин как средство для профилактики рака, то в Америке это будет сложно и небыстро.

А в России?

— Пока не знаю. Будем стараться найти лучшие решения без нарушения этических принципов.

Когда появятся на рынке ваши препараты?

— Плюнем три раза через левое плечо и будем надеяться, что в 2016 году первый кураксин выйдет на медицинский рынок.