Ключ к пониманию инсулинорезистентности Страница 2 из 4





Лестница исулинорезистентности.

Шаг первый: нарушение лептиновой регуляции (лептинорезистентность).

В распределе­нии жирных кислот в организме человека участвуют преимущественно два гормона: гормон роста, который контролирует мобилизацию жирных кислот из жировой ткани, и лептин, который контролирует β-окисление жирных кислот в митохондриях. 






Одна из важных функций лептина – это удержание триглицеридов в адипоцитах. Нормальный уровень лептина защищает прочие органы от накопления жира (сосуды, печень, мышцы и др.). Лептин активирует карнитин-пальмитоил-трансфера­ зу-1, которая связывает жирную кислоту с карнитином, а последний переносит ее через мембрану митохондрий, и этот процесс строго регулируется. Лептин также стимулирует окисление жирных кислот и уменьшает количество триацилглицеровлов в мышечной ткани. Также установлено, что лептин подавляет активность ацетил-КоА-карбоксилазы!

Хронические стрессы, переедание, недоедание, избыток сахара, гиподинамия приводят к нарушению работы лептиновой системы. Если возникает резистентность к лептину, то это приводит к увеличению количества свободных жирных кислот. Наступает второй шаг – хроническое повышение СЖК.

Шаг второй: увеличение висцеральной жировой ткани.

Именно висцеральная жировая ткань будет мощнейшим источником СЖК. Висцеральный жир увеличивается пропорционально индексу массы тела и является независимым предиктором развития сахарного диабета 2 типа. Висцеральная жировая ткань – это основной источник свободных жирных кислот (СЖК). 

При висцеральном ожирении в печень через систему воротной вены поступает чрезмерное (в 20-30 раз превышающее норму) количество свободных жирных кислот, что подвергает печень серьёзным перегрузкам и, в итоге, приводит к развитию указанных выше метаболических нарушений.

Висцеральный жир, присутствующий вокруг внутренних органов, брыжейке и сальнике, отличается от подкожного по типу адипоцитов, их эндокринной функции, липолитической активности, чувствительности к инсулину и другим гормонам.

В отличие от подкожной жировой ткани, венозная кровь, оттекающая от висцерального жира, через портальную систему напрямую поступает в печень. Это обусловливает непосредственное поступление в печень большого количества свободных жирных кислот (СЖК) и адипокинов, синтезирую- щихся в висцеральной жировой ткани.

Адипокины, в свою очередь, активируют печеночные иммунные механизмы, ведущие к образованию провоспалительных медиаторов, таких как С-реактивный белок (СРБ) и другие. Свободные жирные кислоты, в большом количестве поступающие в печень из висцеральной жировой ткани, обусловливают развитие печеночной инсулинорезистентности.

Секретируя моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (MCP-1), способствующий макрофагальной инфильтрации жировой ткани, адипоциты обусловливают провоспалительное состояние.

Макрофаги, в свою очередь, представляют собой важный источник провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухолей-α (ФНО-α) и интерлейкин-6 (ИЛ-6). Висцеральная жировая ткань отличается большей инфильтрацией воспали- тельными клетками, и поэтому секретирует большие количества провоспалительных цитокинов по сравнению с подкожным жиром

Эктопический жир - т.е. жир, которые находится не в подкожно-жировой клетчатке. Этот жир чаще всего висцеральный, или печеночный, или межмышечный. Но его объединяет то, что это не подкожный жир, а находящийся с «неправильном» месте. Дальнейшее развитие болезни будет зависеть от того, в каких именно тканях, не предназначенных для их хранения, будут накапливаться СЖК. Если они накапливаются в скелетных мышцах – это приведет к ИР, если в печени – к дислипидемии. Сначала, как правило, развивается ИР, потом, с ее утяжелением – ишемическая болезнь сердца – ИБС.

Шаг третий: хроническое повышение СЖК.

Как было показано выше, при висцеральном ожирении в печень через систему воротной вены поступает чрезмерное (в 20-30 раз превышающее норму) количество свободных жирных кислот, что подвергает печень серьёзным перегрузкам и, в итоге, приводит к развитию указанных выше метаболических нарушений. В крови появляется хронический повышенный уровень СЖК. Вместе с лептинорезистентностью это постепенно приводит к увеличению количества жира в нежировых органах.

Под действием СЖК в жировой ткани образуются более крупные адипоциты, резистентные к действию инсулина, инициируется процесс местного воспаления, увеличивается секреция провоспалительных цитокинов.

Хроническое повышение уровня жирных кислот в крови является следствием нарушения в организме системы регулирования их гомеостаза. Резистентность к лептину, по-видимому, не допускает превышения неко­го его стационарного предела окисления и, следовательно, утилизации избыточного количества жирных кислот в митохондриях.

Поэтому, как можно предположить, возникает ситуация, когда, вследствие повышенного со­держания жирных кислот в околоклеточном пространс­тве, их поток в клетку усиливается (из-за повышения содержания жирных кислот в организме ввиду их недорасходования), а при одновременной резистентности к лептину окисление жирных кислот остается на прежнем уровне. 

Возможно, обратная связь между поступлением жирных кислот в клетку нежировой ткани и их секрецией в кровь либо наруша­ется, либо она вообще не существует, т.е. отсутствует механизм поддержания стационарного уровня жирных кислот в крови. Если такое предположение верно, то в этом отношении регуляция метаболизма жирных кислот принципиально отличается от регуляции обмена глю­козы, стационарный уровень которой поддерживается системой гормонов. 

Под контролем находится, вероят­но, только окисление жирных кислот в митохондриях, т.е. внутриклеточная утилизация этого энергетического субстрата. В по­следние годы исследуются механизмы регуляции потока жирных кислот в организме.

Было открыто семейство ядерных рецепторов PPAR, они стали извес­тны в связи со способностью индуцировать пролифе­рацию пероксисом и канцерогенез в печени в ответ на воздействие ксенобиотиков. Открыты три изоформы PPAR— α, γ и δ, и наиболее изучены свойства рецеп­ торов PPARα и PPARγ. Лигандами для рецепторов служат насыщенные, ненасыщенные и мононенасыщен­ные жирные кислоты.

PPARγ экспрессируется в адипоцитах и снижает секрецию жирных кислот в кровь из жировой ткани. PPARα экспрессируется в клет­ках печени, скелетной и сердечной мышц и действует как «липостат», регулируя процессы внутриклеточного синтеза и β-окисления жирных кислот в митохондриях и пероксисомах.

PPAR стимулируются лептином, гормоном роста и инсулином, их экспрессия подчиняет­ся циркадному ритму, они экспрессируются в ответ на прием пищи. Эти рецепторы осуществляют внутрикле­точную регуляцию жирных кислот, поддерживая стационарный уровень потребления энергии клеткой, но они, по-видимому, все-таки не участвуют в поддержании го­меостаза жирных кислот на уровне организма.






Шаг четвертый: возникновение инсулирезистентности.

Повышенный уровень СЖК приводит к накоплению их в клетках, перестройке клеточных мембран и снижению инсулинорезистентности. Избыток триглицеридов в клетках вызывает увеличение синтеза воспалительных цитокинов. Именно жировые ткани в данный момент рассматриваются как место первоначального возникновения и развития ИР. Это происходит из-за: а) поступления в кровоток повышенных уровней СЖК и, 2) повышенной секреции адипоцитокинов.

Большая масса адипоцитов синтезирует повышенные количества провоспалительных цитокинов, что приводит к хроническому воспалительному процессу, который: а) нарушает путь передачи инсулинового сигнала и, б) повреждает функции митохондрий, что нарушает гомеостаз глюкозы. В частности, секретируемые жировыми клетками ИЛ-6 и ФНО-альфа утяжеляют ИР, а секретируемый ангиотензин II, повышает артериальное давление и способствует развитию атеросклероза.

 

Нарушение приспособительного механизма.

В клетке из жирных кислот, не израсходованных на β-окисление, сначала синтезируются фосфолипиды, а затем триглицериды, которые аккумулируются в ци­топлазме. Внутриклеточные триглицериды в нежиро­вых тканях содержат преимущественно пальмитиновую кислоту. Из пальмитиновой кислоты синтезируется сфингомиелин, который является основным компонен­том мембранных рафтов, участвующих в регуляции активности мембранных рецепторов.

Синтез сфингоми­елина, зависящий от содержания в клетке пальмитино­ вой кислоты, осуществляется по пути «пальмитиновая кислота → церамид → сфингомиелин». Именно путь синтеза церамида из пальмитиновой кислоты приво­дит к оксидативному апоптозу. Церамид являет­ся индуктором апоптоза как по окислительному пути (церамид блокирует комплекс III ЭТЦ, вызывая уси­ленную генерацию оксидантов), так и без вовле­чения митохондрий.

Накопление триглицеридов в кардиомиоцитах ассоциировано со снижением синтеза кардиолипина и изменением дыхательной функции ми­тохондрий, так как цитохром с оксидаза комплекса IV ЭТС связана с кардиолипином. Изменение структуры мембраны митохондрий приводит к высвобождению цитохрома с и к апоптозу без участия оксидантов. Таким образом, аккумуляция пальмитиновой кислоты в клетках нежировых тканей ведет к повышению синтеза церамида и снижению синтеза кардиолипина, что инду­цирует апоптоз, и к изменению активности рецепторов. 

В связи с этим аккумуляцию в клетках триглицеридов (сами триглицериды не индуцируют апоптоз) рассмат­ривают как попытку организма избежать эффекта ли­потоксичности. 

Сфингомиелин и пальмитиновая кислота проявля­ют высокую аффинность к холестерину. Увеличением содержания сфингомиелина и пальмитиновой кислоты в мембране можно объяснить ассоциированное с воз­растом накопление в мембранах холестерина, а также изменение чувствительности инсулинового ре­цептора. 

  • 16
  • 10/11/2016

Не забудьте подписаться!

Категории