Ключ к пониманию инсулинорезистентности Страница 1 из 4

Тема инсулинорезистентности является очень острой. Большинство болезней цивилизации, начиная от депрессии, сердечно-сосудистых болезней до болезни Альцгеймера связана с обменными нарушениями. Однако весьма интересно, какая связь существует между образом жизни и болезнями, как нутриенты вызывают конкретные нарушения обмена веществ.

Поэтому сегодня я расскажу про СЖК – свободные жирные кислоты (на иллюстрациях обозначены как FFA – free fatty acids). С одной стороны СЖК – это главный источник энергии, но с другой стороны – это и важная сигнальная молекула.

Особо хочу отметить, что когда речь идет о хроническом повышении СЖК как причине инсулинорезистентности (ИР), то помните, что проблема не в СЖК, а в том, что им некуда использоваться, поэтому в крови появляется их избыток. Статья получилась большой, но кому интересно понять логику здоровья и болезни – то добро пожаловать.






Свободные жирные кислоты: ключ к пониманию инсулинорезистентности

 

Свободные жирные кислоты.

Свободные (или не этерифицированные) жирные кислоты (СЖК) образуются в результате гидролиза триглицеридов, содержащихся в жировых тканях. Плазменные жирные кислоты или этерифицированы и в этом случае большей частью связаны с альбумином или не этерифицированы и находятся в свободном состоянии. Свободные жирные кислоты (СЖК) входят в состав липопротеинов 5-го класса.

Последние состоят из длинноцепочечных жирных кислот, прочно связанных с двумя специфическими участками молекулы альбумина; при повышении уровня СЖК в плазме они занимают дополнительные участки этой молекулы, но связь в данном случае оказывается менее прочной.

СЖК представляют собой, главный энергетический субстрат организма. Они образуются в процессе липолиза триглицеридов, накопленных в клетках жировой ткани. Тканевая липаза в этих клетках находится под нейроэндокринным контролем, и ее активация осуществляется через аденилатциклазную систему.

Вторым источником СЖК плазмы служит гидролиз триглицеридов, содержащихся в липопротеинах, под влиянием липопротеиновой липазы. Способность скелетных мышц (и других тканей) подстраивать свой метаболизм к доминирующему в данный момент субстрату принято называть «хорошим метаболическим здоровьем» или «метаболической гибкостью». Понятно, что хорошее «метаболическое здоровье» связано с нормальной чувствительностью к инсулину.

Обмен свободных жирных кислот.

Период полужизни СЖК весьма непродолжителен — 4 — 8 мин, и они легко поглощаются из плазмы мышечными клетками организма. Второй путь их обмена заключается в поглощении печенью и ресинтезе в триглицериды, которые затем могут транспортироваться из печени в составе ЛПОНП или окисляться до ацетил-СоА. В физиологических условиях уровень СЖК в крови может повышаться и снижаться очень быстро, удовлетворяя потребность организма в этой форме энергии. 

Их содержание обычно ниже после всасывания углеводов и возникающего вследствие этого выброса инсулина, но по мере снижения уровня глюкозы в крови после еды их уровень повышается. Натощак в крови содержится, как правило, 400 — 600 мкэкв/л СЖК; при более длительном голодании (до 24 — 72 ч) уровень СЖК может достигать 1000 — 1500 мкэкв/л. Глюкагон, адреналин, гормон роста и АКТГ также повышают уровень СЖК. Главными физиологическими регуляторами содержания СЖК в плазме служат инсулин и адреналин.

Каждую минуту утилизируется 20-40% СЖК, попадающих в плазму, — они окисляются, реэтерифицируются или превращаются в другие жирные кислоты. Во время покоя окисление происходит, в основном, в печени и в сердце, а при нагрузках — в скелетных мышцах, причем в последнем случае доля окисляющихся СЖК, возрастает приблизительно от 20 до 60%.

Большинство СЖК, захваченных клетками печени, реэтерифицируется с образованием главным образом триглицеридов, а также фосфолипидов, для синтеза которых используется, как правило, линолевая кислота. В плазме СЖК обнаруживаются в диапазоне концентраций от 100 мкмоль/л до 1 ммоль/л и их уровень сильно зависит от времени суток.

После каждого приема пищи уровень СЖК в плазме падает, так как инсулин подавляет в жировых клетках липолиз, в результате которого и образуются СЖК. В ночное время концентрация СЖК в плазме возрастает. К этим нормальным суточным колебаниям уровней СЖК «подстраиваются» почти все другие ткани, в частности, скелетные мышцы, которые «переключаются» с утилизации глюкозы (днем) на потребление СЖК (ночью).

 

Некоторые причины нарушения обмена СЖК.

Ключевое нарушение обмена свободных жирных кислот – это их хроническое повышение. Хроническое повешение уровня СЖК может быть вызвано множеством причин пищевого и стрессового типа. Например, избыток углеводов, при котором начинается синтез новых жирных кислоты из избытка углеводов.

Поскольку у здорового человека 75-80% глюкозы утилизируется скелетной мускулатурой, то физическая активность рабочих тяжелого труда может предотвратить развитие «функциональной» резистентности к инсулину. Недостаток физической активности также вызывает повышение СЖК. 

Хронический стресс любого типа – это еще одна причина хронического повышения СЖК. Во время стресса в крови повышается уровень СЖК для обеспечения работы сердца и мышц. Но человек обычно не двигается и все эти жирные кислоты циркулируют в крови длительное время.

В широкомасштабных исследованиях обнаружена обратная зависимость между положением человека на социально-экономической лестнице и вероятностью развития метаболического синдрома. Делается вывод, что развитие метаболического синдрома – биологический механизм, приводящий к «социальному неравенству в распределении коронарного риска среди людей».

Высокие коронарные риски (повышенный уровень триглицеридов и низкий уровень холестерина-липопротеидов высокой плотности) связаны с низким социально-экономическим статусом («бедным детством»), что в зрелые годы приводит к избыточному весу и ожирению.

Кроме того, психологические стрессы также способствуют развитию СД1 и СД2, так как высокий уровень СЖК связан с повышенным образованием в митохондриях активных форм кислорода (оксидативный стресс), что в конечном итоге ведет к снижению способности клеток адекватно реагировать на действие инсулина.

 

СЖК – и метаболит, и сигнальная молекула.

Многочисленные исследования последних лет показали, что, во-первых, СЖК – это не только высокоэнергетическое топливо, но и важные сигнальные молекулы. Их концентрация – важный регуляторный фактор, влияющий на интенсивность утилизации глюкозы в мышцах.

И, второе, адипозные ткани – это еще и важнейший эндокринный орган, который секретирует большое количество факторов, названных адипоцитокинами, которые имеют или сенсибилизирующее влияние на инсулин (это адипонектин и лептин), в частности, фактора некроза опухолей – альфа (ФНО- альфа), резистин и др.

При избыточном количестве адипозных тканей происходит их избыточный липолиз. В норме высвобождение СЖК из адипозных тканей строго регулируется, что обеспечивает другие ткани четко сбалансированным количеством СЖК, необходимым для адекватного удовлетворения их энергетических нужд.

Но при ожирении в кровоток поступают, таким образом, патологически повышенные количества сигнальных молекул (в особенности, ФНО-альфа), что ведет к нарушению метаболического гомеостаза. Таким образом, самые ранние события, приводящие к нарушению механизма действия инсулина и возникновение ИР, происходят именно в адипозных клетках и задолго до возникновения нарушенной толерантности к глюкозе. 






Профиль свободных жирных кислот в сыворотке меняется в зависимости от пола и возраста, режима питания, изменения гормонального статуса; например, адреналэктомия или кастрация приводят к изменению профиля ЖК.

Изменение концентрации свободных ЖК в свою очередь приводит к значительным изменениям на двух стадиях переноса гормональной информации: связывания глюкокортикоидов с их специфическими белками-носителями в плазме и с тканевыми рецепторами. 

С современных позиций свободные жирные кислоты более не рассматриваются как пассивные субстраты, вовлеченные в метаболические процессы. Свободные жирные кислоты – это важные метаболические сигналы и участники липидных нарушений. В ряде ситуаций они ведут себя как гормоноподобные молекулы, влияя на транскрипцию генов, связываясь с рядом рецепторов.

Среди рецепторов, которые связываются со СЖК/FFA или их дериватами, особое место занимают пероксисом пролифератор-активированные рецепторы – PPARs. Также сопряжённый с G-белком рецептор GPR120, который в большом количестве экспрессируется в кишечнике, функционирует как рецептор для ненасыщенных длинноцепочечных свободных жирных кислот FFA. Стимуляция GPR120 свободными жирными кислотами способствует секреции GLP-1 и повышает количество циркулирующего инсулина. 

 

Свободные жирные кислоты и здоровье.

В зарубежной медицинской литературе свободные жирные кислоты (СЖК) или неэстерифицированные жирные кислоты, которые образуются в результате гидролиза три-глицеридов, содержащихся в адипозных тканях, называют «красной лампочкой на приборной доске миокарда».

Повышение их плазменных уровней сигнализирует о возрастающей опасности: вначале о метаболическом синдроме, потом об инсулинорезистентности, диабетической кардиомиопатии, а далее – ишемической болезни сердца. Далее эта лампочка может перегореть, и вспыхнут «лампочки» маркеров некроза миокарда, свидетельствующие, что «точка невозврата» пройдена.

Таким образом, повышенные уровни СЖК прямым образом связаны с ожирением, т.е. «эти лампочки начинают светиться задолго до развития конечной точки», что делает возможным эффективное проведение корригирующих мероприятий.

Многочисленные результаты недавних исследований четко указывают: повышенные уровни СЖК, вызванные избыточным количеством жировой ткани – если не первая, то, по крайней мере, одна из главных причин возникновения ИР. Многократно и достоверно показано, что большинство пациентов, страдающих ожирением, метаболическим синдромом и сахарным диабетом второго типа (СД 2), имеют повышенные уровни СЖК, что приводит к ИР многих тканей – жировой, мышечных, печени, а также эндотелиальных клеток.

СЖК – независимый предиктор нарушения толерантности к глюкозе и СД 2. Итак, повышенный поток СЖК из большой массы адипозных клеток, а также нарушения в механизмах, хранения триглицеридов и в механизмах липолиза в тканях, исходно нормально чувствительных к инсулину – это, похоже, самые ранние проявления аномалий, приводящих к ИР.

Принципиально, что эти нарушения обнаруживаются еще до развития постпрандиальной гипергликемии или до развития гипергликемии натощак. Действительно, повышение натощак плазменных уровней СЖК, пожалуй, самое ранее указание на будущее нарушение толерантности к глюкозе.

  • 9
  • 10/11/2016

Не забудьте подписаться!

Категории