Метаболическая память: месть подается холодной Страница 2 из 3





Показано, что у больных диабетом уровень AGE-продуктов в тканях повышен по сравнению со здоровыми людьми. Причем у пациентов с диабетом без осложнений уровень AGE-продуктов повышен на 20–30%, а при диабете в сочетании с сердечно-сосудистыми осложнениями или микроальбуминурией – на 40–100% по сравнению со здоровыми людьми.

В ходе исследования EDIC уровень AGE-продуктов, определяемый путем биопсии кожи, достоверно коррелировал с распространенностью ретинопатии и нефропатии. В отличие от гликированного гемоглобина, который при снижении гликемии подвергается частичному энзиматическому дегликозилированию, уровень других AGE-продуктов не зависит от текущего уровня глюкозы. 

Кроме непосредственного участия AGE-продуктов, в формировании метаболической памяти играют роль их рецепторы, в частности тип рецепторов, известный под названием RAGE, который относится к суперсемейству иммуноглобулинов поверхностных клеточных молекул. 

Связывание AGE и данного рецептора приводит к образованию активных форм кислорода (АФК) с последующей активацией чувствительного к окислению фактора транскрипции NF-κB в сосудистой стенке, регулирующего экспрессию воспалительных и «отвечающих на повреждение» генов, и непосредственно гена RAGE. 

Данные события приводят в конечном итоге к эндотелиальной дисфункции и, как следствие, к вазоконстрикции, воспалительным явлениям, утолщению базальной мембраны и снижению способности к вазодилатации. Негативное действие AGE-продуктов реализуется не только в стенках сосудах, но и в нейронах и даже в костной ткани. В нейронах AGE-продукты провоцируют постепенное разрушение нервных волокон. Гликирование белков дыхательной цепи митохондрий в совокупности с повреждением митохондриальной ДНК могут приводить к образованию новых генераций АФК, персистирующему оксидативному стрессу и клеточному повреждению.







 

Порочный круг: АGE-RAGE-воспаление-стресс.

Данный самоподдерживающийся процесс лежит в основе метаболической памяти – ведущего механизма патогенеза диабетических осложнений, который не зависит от текущего уровня гликемии. В этой связи весьма перспективными в плане предотвращения развития осложнений представляются методы «выключения» метаболической памяти.

Ранее большие надежды возлагались на применение антиоксидантов, поскольку ключевую роль в механизме повреждения играет оксидативный стресс, однако клиническое применение данных препаратов при диабете не привело к значимым улучшениям. Тем не менее предполагается, что подавление образования AGE-продуктов, экспрессии RAGE и оксидативного стресса в сочетании с нормализацией уровня гликемии эффективно для предотвращения осложнений. 







AGE также могут нарушить функции клеток, связывая собой различные рецепторы, включая макрофаги, клетки эндотелия и гладких мышц, клетки в тканях почек, а также нервные клетки. Такие рецепторы, вступающие во взаимодействие с конечными продуктами гликации, называются RAGE-рецепторами. RAGE- рецепторы являются ключевыми медиаторами в реакции тела на бактерии и вирусы.

AGE, гликозилированные белки, липиды и даже нуклеиновые кислоты могут выступать в качестве лигандов, взаимодействующих с RAGE-рецепторами и инициирующих внутриклеточные сигналы: например, активацию NF-kB – основного воспалительного агента, способствующего старению. 

Вместо того, чтобы присоединяться напрямую к протеинам типа коллагена или эластина, эти растворимые AGE выступают в роли лигандов на RAGE-рецепторах и провоцируют воспалительный процесс. RAGE-рецепторы поддерживают клетку в активированном состоянии, из-за чего кратковременные противовоспалительные реакции переходят в продолжительную клеточную дисфункцию. 

 

АGE-подукты и рецептор к ним (RAGE): от сосудов до Альцгеймера.

Рецептор конечных продуктов гликозилирования (RAGE) является мультилигандом трансмембранного гликопротеина типа I, принадлежащего суперсемейству иммуноглобулина (Ig). RAGE может участвовать в ряде патологических процессов, включая диабет, болезнь Альцгеймера (БА), системный амилоидоз и опухолевый рост.

RAGE изначально охарактеризован на основе его способности связывать AGEs, аддукты, образованные неферментативным гликозилированием и окислением белков и липидов. Этот процесс происходит при нормальном процессе старения и резко ускоряется при диабете, где гипергликемия служит основным триггером. Существенные доказательства подтверждают роль взаимодействий AGE/RAGE в патофизиологии диабета. Оба: и AGEs, и RAGE повышены при диабете в кровеносных сосудах, моноцитах и подоцитах. 

RAGE может также опосредовать физиологические функции, такие как рост нейронов, выживание и регенерацию, и играет важную роль в провоспалительных реакциях. RAGE экспрессируется на высоком уровне в процессе развития, особенно в центральной нервной системе (ЦНС). Он также экспрессируется на более низком уровне в клетках взрослого организма: клетках эндотелия, в том числе и гладкомышечных клетках, в мононуклеарных фагоцитах, перицитах, нейронах, кардиомиоцитах, гепатоцитах. RAGE лиганды включают конечные продукты гликозилирования (AGEs), белок амилоида-β (Aβ), HMG-1 (также известный как амфотерин) и несколько членов суперсемейства протеина S100. 

Блокада активации RAGE рекомбинантным sRAGE или блокирующими функцию антителами снижает сосудистую проницаемость, развитие атеросклеротических поражений и усиливает заживление ран у больных сахарным диабетом грызунов. У RAGE-нулевых мышей с диабетом не развиваются признаки нефропатии, включая усиленную экспансию мезангиального матрикса и утолщение гломерулярной мембраны.

И, напротив, трансгенная гиперэкспрессия RAGE приводит к обострению диабетической нефропатии и ретинопатии. RAGE является также рецептором для β-складчатых фибрилл, структур, которые характерны для амилоида. Aβ является основным компонентом нейродегенеративных бляшек, связанных с болезнью Альцгеймера (БА), и RAGE колокализуется с Aβ в мозге больных БА в повышенных количествах.



  • 270
  • 20/09/2016


Поделись



Подпишись



Смотрите также

Новое