Metablico la memoria: la venganza se sirve fría

Гликация (гликирование) causa no sólo estructural, sino también funcional a los cambios en muchos de los elementos del cuerpo. Además, estos cambios son a largo plazo, desde unos pocos meses hasta varios años (6 años y más). Este fenómeno ha recibido el nombre de "metablico la memoria", hoy voy a explicar como гликация puede reconstruir normal de cambio de las células y por qué el cambio de estilo de vida no puede siempre funcionar inmediatamente eficaz.

Гликация догоживущих de las proteínas y el adn es un proceso imperceptible al principio, pero muy трудноисправимый luego. Sí, los productos finales de la гликозилирования muy мстительны, y la venganza es un plato que se sirve frío.






¿Qué es metablico la memoria?

El término "metablico la memoria" apareció durante el estudio de la diabetes. El caso es que, a pesar de los avances en el tratamiento de la enfermedad – el desarrollo de nuevos hipoglucemiantes medios, el logro exitoso de control de la glucemia y la definición de los marcadores de la glucemia, la mayoría de los pacientes desarrollan graves lesiones de los órganos diana, que llevan a graves complicaciones.

Metablico la memoria (la menos conocida como гипергликемическая o vascular de la memoria) es el efecto, lo que conduce al desarrollo de los efectos a largo plazo de un largo período de mal компенсированного el nivel de glucosa en la sangre. En otras palabras, cuanto más tiempo la diabetes sigue siendo некомпенсированным, más tiempo se mantiene el tú, el que derribas el efecto, incluso después de mejorar el control de la enfermedad.

Iniciales, los primeros episodios de hiperglucemia efectos negativos en el nivel de las células de la retina, los riñones, así como en el funcionamiento de las fibras nerviosas. "Metablico la memoria" es una situación, cuando el aumento de la glicemia, mucho antes de que el diagnóstico de la enfermedad — ya патологически afecta a varios sistemas del organismo, en primer lugar, en las fibras de los nervios. Además, si el control de la glucemia durante mucho tiempo ha sido insuficiente, повреждающее acción puede persistir en el futuro, incluso después de la optimización de los niveles de glucosa.

En particular, en un estudio ADVANCE reveló que un control estricto de la glucemia en la diabetes mellitus (diabetes mellitus) 2 tipo llevaba sólo a la reducción de la frecuencia de la aparición de la nefropatía, la velocidad de desarrollo de la retinopatía diabética y el макрососудистых complicaciones no bajaba. Los resultados de la otra gran estudio ACCORD han demostrado que el estricto control de la glucemia ha llevado a un aumento de la letalidad en los pacientes que sufren de diabetes tipo 2.

En el estudio UKPDS no hubo reporte de la influencia duro el control glucémico de infarto de miocardio. Prometedor destino es el enfoque basado en el supuesto de que la hiperglucemia afecta a largo plazo el efecto que daa la diabetes mellitus 1 y 2 de tipos y que el estricto control de la glucemia, si no se garantiza en las primeras etapas de la enfermedad, no es suficiente para evitar complicaciones.






En base a esta hipótesis descansa la vista sobre el fenómeno de la memoria, que consiste en el hecho de que la temprana glucémico fondo "memorizado" en tejidos y órganos diana (la retina de los ojos, los riñones, el corazón, los nervios periféricos). Los primeros datos, que confirman la existencia de la memoria, se han obtenido en los experimentos en animales durante el estudio de las células de la retina de los perros, un grupo que se ha traducido en el control estricto de la glicemia después de dos meses, y la otra después de 2,5 años de la hiperglucemia.

El estudio de la retina se realizó a través de 5 años después del inicio del experimento. Se da la paradoja de que los animales, en los cuales el control de la glicemia se inició después de 2 meses, se observaron leves signos de retinopatía diabética, así como el de los animales con el control de la glucemia a lo largo de todo el período de estudio. Al mismo tiempo, el de los perros, que se han traducido en un estricto control de la glucemia a través de 2,5 años, la frecuencia de retinopatía diabética fue similar con el nivel de la retinopatía de perros que se encontraban en un estado de hiperglucemia los 5 años.

El término "metablico la memoria" tiene varios sinónimos – гликемическая la memoria, гипергликемическая la memoria, la herencia del efecto etc... la confirmación Clínica del fenómeno de la memoria se ha recibido en el curso de escalada de la investigación clínica de diabetes mellitus tipo 1 DCCT (Diabetes Complications and Control Trial) y el posterior estudio EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications). Durante el DCCT los pacientes con diabetes tipo 1 fueron divididos en 2 grupos – reforzada инсуинотерапии y tradicional de la terapia dirigida a la normalización de la glicemia.

Más adelante en el estudio de la EDIC, realizado en la misma población de pacientes, se ha observado que entre los participantes, que han recibido la terapia estándar durante el DCCT, la prevalencia de complicaciones microvasculares, tales como nefropatía y retinopatía, fue mayor en comparación con los pacientes del grupo reforzada de la terapia, aunque a través de 6,5 años, todos los participantes en el estudio han sido traducidos a интенсифицированную la terapia.

Otro hecho interesante es que en ambos grupos el nivel medio de гликированного de la hemoglobina era prácticamente equivalente. Además, los recientes resultados de EDIC confirman a largo plazo la influencia temprana del control glucémico en la progresión de la макрососудистых complicaciones y enfermedades cardiovasculares.

El fenómeno de la memoria también se ha detectado en la diabetes mellitus tipo 2, según el estudio UKPDS (U. K. Prospective Diabetes Study). En pacientes con diabetes tipo 2, que se encontraban en la terapia estándar en el transcurso de la investigación, el nivel microvascular y cardiovasculares de complicaciones fue mayor en comparación con las pacientes tratadas en los cuidados intensivos.

Повреждающее el efecto de la hiperglucemia en el nivel celular se implementa a través de cuatro de los mecanismos conocidos: inducción полиолового camino, llevado a cabo a través de la enzima альдозоредуктазу; el aumento de la formación de productos finales de exceso de гликозилирования (AGE); la activación de la proteína quinasa C; la activación de гексозаминового camino.

La importancia de cada uno de estos mecanismos fue confirmada en estudios en animales con el uso de diferentes inhibidores de una ruta de reacciones bioquímicas, lo que ha permitido evitar complicaciones de la diabetes. Sin embargo, el problema era que, a pesar de los evidentes avances de la aplicación de inhibidores en los experimentos en animales, el uso de los mismos medicamentos en el tratamiento de los pacientes los resultados fueron muy precarias.

En futuras investigaciones se determinó que los cuatro patológicos de la reacción se ejecutan en respuesta a un aumento de la producción superóxido-anión en la cadena respiratoria de las mitocondrias es un proceso inducida por la hiperglucemia. La formación de superóxido produce bajo la influencia de un aumento de la concentración intracelular de la glucosa, de la violación de trabajo de los componentes de la cadena respiratoria de las mitocondrias y de la transferencia de electrones en la molécula de oxígeno.

Si la generación de gran cantidad de superóxido-anión es un proceso fundamental en el desarrollo de las complicaciones de la diabetes, ¿qué papel juega en el fenómeno de la memoria? Superóxido, como la mayoría de los motores de reacción de las moléculas (los radicales), tiene un muy corto período de semidesintegración es de no más de un minuto, entonces como гликемическая la memoria puede durar años y años.

En realidad, el objetivo de superóxido-iones y otras radicales sirven de ácidos nucleicos, proteínas, lípidos y lipoproteínas con un largo periodo de semidesintegración. Estas moléculas dañados por los radicales libres, capaces de interferir en el funcionamiento de las células durante mucho tiempo.

Conexión 3-нитрозин, producto de la interacción de los radicales libres con клеточными proteínas, puede ser un marcador de estrés oxidativo durante las complicaciones de la diabetes. Esta sustancia se ha utilizado en numerosos experimentos en modelos animales, donde se ha demostrado el papel de énfasis oxidativos en la formación de гликемической de memoria.

Por ejemplo, R. A. Kowluru et al. descubrieron que las ratas con стрептозотоцин-индуцированным diabetes normalización de los niveles de glicemia dentro de los 6 meses tras 6 meses de período de la hiperglucemia, no lleve a достоверному reducir los niveles de 3-нитрозина en las células de la retina, así como en los animales, en los cuales la hiperglucemia se mantuvo a lo largo de todo el estudio. Una vez más quisiera llamar su atención – durante seis meses no ha cambiado nada, y es el de la rata!

АGE-подукты es el sustrato de la memoria.

Junto con оксидативным el estrés de las mitocondrias de las células susceptibles otro impacto negativo de la hiperglucemia – гликированию de las proteínas mitocondriales. En particular, se observa que el nivel de метилглиоксаля – высокореактивного producto derivado de la glucólisis – resulta ser mayor en pacientes que sufren de diabetes.

Метилглиоксаль, en consonancia con las proteínas y los ácidos nucleicos de la célula, formando los llamados productos finales exceso de гликозилирования – advanced glicación end-products (AGE). AGE-productos desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de las complicaciones de la diabetes.

Гликирование proteínas de la cadena respiratoria mitocondrial conduce a la alteración de su funcionamiento y el mantenimiento de la educación el exceso de superóxido-iones independientemente del nivel de la glicemia. Además, la formación de la AGE de los productos de la estructura de las mitocondrias, siendo irreversible, también puede explicar la larga existencia de la memoria.






Se muestra que a los enfermos de diabetes a nivel de la AGE de los productos de los tejidos elevado en comparación con las personas sanas. Y a pacientes con diabetes sin complicaciones a nivel de la AGE-productos subido en un 20-30%, mientras que en la diabetes, en combinación con complicaciones cardiovasculares o микроальбуминурией – en el 40-100% en comparación con las personas sanas.

En un estudio EDIC el nivel de la AGE-productos, definido mediante una biopsia de la piel, seguro correlaciona con la prevalencia de la retinopatía y la nefropatía. A diferencia de гликированного de la hemoglobina, que al descenso de la glucemia se somete parcial энзиматическому дегликозилированию, el nivel de la AGE de otros productos no depende del nivel actual de la glucosa.

Además de la participación directa de AGE-productos, en la formación de la memoria juegan el papel de los receptores, en particular el tipo de receptores, conocido como RAGE, que se refiere a la суперсемейству de inmunoglobulinas de superficie celular de las moléculas.

La vinculación de AGE y dicho receptor conduce a la formación de formas activas de oxígeno (afc) con el seguimiento de la activación de componentes sensibles a la oxidación del factor de transcripción NF-κB en la pared vascular, que regula la expresión de genes inflamatorios y en respuesta a los daños" de los genes, y directamente en el gen de la RABIA.

Estos eventos llevan en última instancia a эндотелиальной disfunción eréctil y, como consecuencia, a vazokonstriktsii, fenómenos inflamatorios, engrosamiento de la membrana basal y la reducción de la capacidad de vasodilatación. Los efectos adversos AGE-los productos se realiza no solamente en las paredes de los vasos, sino también en las neuronas, e incluso en el hueso. En las neuronas de la AGE-productos provocan la gradual destrucción de las fibras nerviosas. Гликирование proteínas de la cadena respiratoria de las mitocondrias en conjunto con daños en el adn mitocondrial pueden conducir a la formación de nuevos генераций de la afc, персистирующему оксидативному estrés y клеточному daños.






 

El círculo vicioso: АGE-RAGE-inflamación-estrés.

Este autónomos proceso está en la base de la memoria principal mecanismo en la patogenia de las complicaciones de la diabetes, que no depende del nivel de la glicemia. En este sentido, resulta muy prometedores para prevenir el desarrollo de complicaciones se presentan los métodos de "apagar" memoria metabólica.

Anteriormente grandes esperanzas despertó en el uso de antioxidantes, ya que un papel clave en el mecanismo de daño juega el estrés oxidativo, sin embargo, el uso clínico de datos de medicamentos para la diabetes no condujo a una significativa mejora. Sin embargo, se espera que la supresión de la formación de AGE-productos de la expresión de la RABIA y de énfasis oxidativos en combinación con la normalización de la glucemia de manera eficaz para prevenir las complicaciones.






AGE también pueden alterar el funcionamiento de las células, y la vinculación de diferentes receptores, incluyendo los macrófagos, las células endoteliales y del músculo liso, células en los tejidos de los riñones, así como las células nerviosas. Dichos receptores que tienen en la interacción con los productos finales de la гликации, se denominan RAGE-receptores. RAGE - receptores son la clave медиаторами en la reacción del cuerpo a las bacterias y los virus.

AGE, гликозилированные proteínas, lípidos e incluso ácidos nucleicos pueden actuar como ligandos, interactúan con RABIA-receptores y activan señales intracelulares: por ejemplo, la activación de NF-kB, que es el principal agente inflamatorio, favoreciendo el envejecimiento.

En lugar de unir directamente a las proteínas de tipo colágeno o la elastina, estos soluble AGE actúan como ligandos en RAGE-receptores del gusto y provocar un proceso inflamatorio. RAGE-receptores mantienen a la célula en estado inactivo, por lo que a corto antiinflamatorios reacción pasan a la larga disfunción celular.

 

АGE-подукты y el receptor de los mismos (RAGE), desde vasos hasta de alzheimer.

El receptor de los productos finales гликозилирования (RAGE) es мультилигандом transmembranales glucoproteína tipo I, perteneciente суперсемейству de la inmunoglobulina (Ig). RAGE puede participar en una serie de procesos patológicos, como la diabetes, la enfermedad de alzheimer (BA), sistema de amiloidosis y опухолевый crecimiento.

RAGE originalmente descrito en función de su capacidad de asociar AGEs, аддукты formados неферментативным гликозилированием y de la oxidación de proteínas y lípidos. Este proceso se produce en el proceso normal de envejecimiento y de repente se acelera cuando la diabetes, donde la hiperglucemia constituye uno de los principales desencadenantes. Pruebas confirman el papel de las interacciones de la AGE/RAGE en la patofisiología de la diabetes. Ambos: y AGEs, y RAGE aumentado la diabetes en los vasos sanguíneos, los monocitos y подоцитах.

RAGE también puede mediar las funciones fisiológicas, tales como el crecimiento de las neuronas, la supervivencia y la regeneración, y juega un papel importante en la pro-inflamatorias reacciones. RAGE se expresa en un alto nivel en el proceso de desarrollo, especialmente en el sistema nervioso central (snc). También se expresa en el nivel más bajo en las células del organismo adulto: células de endotelio, incluyendo las células musculares lisas, en mononucleares de фагоцитах, перицитах, las neuronas, кардиомиоцитах, гепатоцитах. RAGE ligandos incluyen los productos finales de la гликозилирования (AGEs), la proteína amiloide-beta (Aβ), HMG-1 (también conocido como амфотерин) y varios miembros de la суперсемейства de la proteína S100.

El bloqueo de la activación de RAGE рекомбинантным sRAGE o bloquea la función de los anticuerpos disminuye la permeabilidad vascular, el desarrollo de las lesiones ateroscleróticas y aumenta la cicatrización de heridas en pacientes diabéticos de los roedores. El RAGE-cero ratones con diabetes no desarrolla síntomas de la nefropatía, incluyendo una mayor expansión мезангиального matriz extracelular y el engrosamiento de la гломерулярной de la membrana.

Y, por el contrario, трансгенная гиперэкспрессия RAGE lleva a la agudización de la nefropatía diabética y retinopatía diabética. RAGE es también un receptor para la beta-aquellos broncopulmonares, de las estructuras, que son característicos de amiloide. Aβ es el principal componente de la neurodegenerativas placas asociadas con la enfermedad de alzheimer (BA), y RAGE колокализуется con Aβ en el cerebro de los enfermos de BA en elevadas cantidades.





Desde una perspectiva molecular de la enfermedad de alzheimer se caracteriza por depósitos anormalmente agregados de proteínas. En el caso extracelular de placas de amiloide estos depósitos consisten principalmente en filamentos de beta-амилоидных de péptidos (Aβ), y en el caso de la intracelulares ovillos neurofibrilares (NFT), principalmente de la proteína tau.

AD también se caracteriza por un aumento gracias a la expresión de RAGE en las neuronas. RAGE es un receptor de la familia de las inmunoglobulinas, con un montón de ligandos, que funciona como un transmisor y receptor de la señal de Aβ en la superficie celular. El receptor de los productos finales гликозилирования (RAGE), que se adapta no sólo a las neuronas, астроглии y microglia, sino también en las células endoteliales, donde cumple la función de transportador de beta-amiloide en el cerebro de lecho arterial.

Varios grupos de muestra, que infuziya Aβ40 en ratones conduce a vazokonstriktsii de los vasos sanguíneos del cerebro y el debilitamiento de la circulación cerebral (CBF). Los pacientes que sufren de AD, también tienen escasa мозговое la circulación de la sangre. En ratones de AD, en el que animales transgénicos сверхэкспрессируют proteína амилоидного predecesor (APP), que lleva a la enfermedad, provocando la formación de placas, se muestra que el RAGE implicado como factor patógeno en la progresión de la enfermedad.

Se muestra que RAGE se comunica con Aβ-péptidos. La inhibición de la interacción que inhibe la acumulación de Aβ los animales transgénicos en el modelo; por lo tanto, creen que RAGE involucrado en el AD. Se muestra que el tratamiento con el uso de sRAGE (RAGE soluble), así como anti-RAGE-anticuerpo, se reduce el número de plaquetas (Deane et al, 2003). El bloqueo de la interacción de RAGE con амилоидом con la ayuda de anticuerpos puede ser una forma adecuada de tratar a los pacientes con AD; sin embargo, los поликлональные anticuerpos obtenidos del suero de los animales, no son adecuados para la crónica, el tratamiento de seres humanos.publicado

 

Autor: Andrés Беловешкин

 

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Fuente: www.beloveshkin.com/2016/05/glikirovanie-i-metabolicheskaya-pamyat-mest-podaetsya-kholodnoj.html

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