Настоящая чёрная смерть Страница 1 из 5

Её по праву называют «королевой опухолей». Она меняет свои маски, словно на маскараде, вводя в заблуждение даже самых опытных специалистов. Убивает исподтишка, подобно дворцовым интриганам, “отравляя” организм человека в кратчайшие сроки. Перед её могуществом трепещет мировое онкологическое сообщество. Она научит ценить аристократическую бледность.

Меланома кожи является результатом неопластической трансформации меланоцитов – клеток, продуцирующих различные вариации пигмента меланина. Меланоциты произрастают из нервного гребня – группы клеток маргинальной части нервного желоба.







Клетки нервного гребня отличаются высоким уровнем миграции, и большинство из них направляется вниз от нервной трубки, образуя разнообразные нервные и эндокринные структуры. Однако меланобласты проявляют свою уникальность ещё до потенциального приобретения опухолевого фенотипа и мигрируют не вниз, а в стороны от нервной трубки.

Молекулярные механизмы данного процесса по-прежнему остаются неизвестными. Судьбу меланобласта сложно назвать предопределённой: данный элемент впоследствии может развиться в нейрон, лейомиоцит, а в случае высокого уровня меланоцит-глиального потенциала – и в компонент глии.

После дифференцировки в меланоците выделяют тело (сому) и отростки, которые располагаются в базальном и шиповатом слоях эпидермиса соответственно. Под действием меланоцитстимулирующих и адренокортикотропного гормонов, а также солнечного света в меланосомах синтезируется (эу)меланин (и феомеланин), функцией которого является защита ядерного аппарата клетки от повреждения УФ-излучением.

Синтезированный меланин транспортируется в шиповатый слой эпидермиса по отросткам меланоцита, далее в кератиноциты эпидермиса, придавая коже загар. Спустя некоторое время данный полимер гидролизируется в лизосомах, а коже возвращается её привычный оттенок.

Данный вариант развития событий можно назвать идеальным. Но что же происходит у тех, кому повезло меньше? Ключевым моментом инициации неопластической трансформации меланоцита является нелетальная мутация в его генетическом аппарате. Причиной такого повреждения может быть самое разное воздействие: как физическое, так и химическое.

Как и у большинства опухолей, причины запуска онкогенеза при меланоме можно объединить по нескольким признакам:

1) Подавление активности генов-онкосупрессоров;

2) Активация протоонкогенов;

3) Экзогенные мутации, полученные самыми разнообразными путями.

Что же делает меланому столь опасной? Казалось бы, наружная локализация, всем известные алгоритмы на этапе самообследования, высокая иммуногенность опухоли должны сделать её терапию максимально эффективной.

Однако непредсказуемость метастатического каскада вкупе с отсутствием специально разработанной терапии метастатических меланом, непредсказуемость клинической и морфологической – как микро-, так и макроскопической – форм и высочайшая частота рецидивирования приводят к тому, что на сегодняшний день заболеваемость меланомой увеличивается во всех странах мира; медиана выживаемости при меланоме составляет не более 8-ми месяцев, а эффективность радикального хирургического лечения не превышает 65%. Ответить на вопросы клиницистов и пациентов могут лишь учёные.

Возможность секвенирования генома позволила углубиться в понимание канцерогенеза при меланоме кожи. Изучение процессов-инициаторов при трансформации меланоцитов в самую агрессивную из ныне существующих опухолей является самым важным этапом в изучении не только меланомы кожи, но и всех остальных опухолей.

Только путём определения новых мишеней возможны назначение таргетной терапии, расширение диагностических горизонтов, а также возможен пересмотр классификаций по клинико-морфологическим формам с предпочтением объединения подвидов меланом исходя из характера мутаций. С учётом этого, на обзор механизмов канцерогенеза при меланоме нужно обратить особое внимание.

Одним из наиболее важных достижений в изучении канцерогенеза при меланоме по праву считается анализ механизмов сигнальной трансдукции, которые активируются в процессе её развития. Исходя из этиологического фактора, обнаружение тех или иных мутаций в меланоме кожи может ответить на вопрос взаимосвязи этиологии и патогенеза, клинических форм и терапевтических решений.

Что такое сигнальный путь? Это некая «эстафета», при которой в строго определенном порядке задействуется последовательность тех или иных молекул, которые участвуют в передаче любой разновидности сигнала от клеточного рецептора внутрь клетки. Сигнальный путь может быть активирован экзогенно – факторами роста, нейромедиаторами, гормонами – или эндогенно – при помощи сигналов-стартеров, активируемых по разным причинам внутри клетки.

Эпидемиология

Средний возраст заболевших меланомой кожи составляет примерно 45 лет, однако за последние годы меланома стала всё чаще возникать у совсем молодых людей (15-25 лет). Эта опухоль встречается у мужчин и женщин, причём у женщин в 1,5-2 раза чаще. По статистике, на каждые 100.000 здоровых человек приходится 14 больных с меланомой.

В 2006 г. в России зарегистрировано 7.364 новых больных меланомой кожи и 3.033 смертей. Ежегодное число заболевших меланомой в России составляет 5.700 человек, 2.200 из которых, вероятнее всего, погибнут от данного заболевания.

В различных регионах мира показатели заболеваемости меланомой существенно отличаются. По данным ВОЗ, за период 1988–2012 гг. наиболее высокие стандартизованные показатели заболеваемости меланомой кожи 25–29,8о /оооо были характерны для белого населения Австралии и Новой Зеландии. Достаточно высокий уровень заболеваемости 15–18,6о /оооо отмечен среди европейцев, живущих в Зимбабве, белых мужчин США (Лос-Анжелес, Сан-Франциско), женщин Австрии, Норвегии.

Высокий, по меркам Европы, уровень в 8,8–14,1о /оооо был среди жителей Дании, Италии, Швейцарии, Швеции, мужчин Австрии и Норвегии. Самые низкие стандартизованные показатели заболеваемости меланомой кожи 0,1–1,5о /оооо выявлены в Алжире, у индейцев и черных жителей США, Уганды, Зимбабве, в Китае, Корее, Японии.

На возникновение меланомы кожи влияет и расовая принадлежность человека. Согласно статистике ВОЗ, чернокожие в 4 раза реже страдают от меланомы, чем европеоиды. Существует предположение, что более тёмная кожа содержит большее количество меланина в эпидермисе, что способствует более сильной задержке УФ-излучения, и тем самым является более надёжной защитой от его повреждающего действия на меланоциты, выработанной эволюционно в соответствии с климатическими условиями у проживающих в данных областях земного шара людей.

Соответственно, народы со слабой естественной защитой (меньшим количеством меланина в коже) чаще страдают меланомой. Так, например, среди жителей Казахстана было отмечено восьмикратное повышение заболеваемости меланомой у приезжих с белой кожей по сравнению с представителями коренного населения.

Таким образом, данные статистики ВОЗ позволяют удостовериться, что чем выше природное количество меланоцитов в коже, тем ниже риск возникновения меланомы, следовательно, низкий уровень пигментации является фактором риска.

Оценка данного фактора возможна уже при обычном клиническом осмотре. Люди, которые относятся к “светлому” фенотипу, обычно слабо восприимчивы к солнечному загару и очень предрасположены к развитию солнечных ожогов из-за высокой чувствительности к УФ-излучению, благодаря чему риск развития меланомы возрастает у них в два раза.

Другим признаком нарушения уровня пигментации является наличие большого количества веснушек на коже, которые обусловлены скоплением пролиферирующих меланоцитов в базальном слое эпидермиса и эпителии наружных отделов волосяных фолликулов.

Крайне тяжелая степень нарушения пигментации, характеризующаяся полным отсутствием меланина в организме, наблюдается у альбиносов. Канцерогенное действие УФ-излучения у них настолько велико, что у большинства к 20 годам возникают предопухолевые поражения или опухоли кожи, и настолько губительно, что менее 10% этих людей доживают до 30 лет.

Сигнальные пути

На сегодняшний день наиболее изученными являются следующие сигнальные пути:

  • МАРК

  • PI3K

  • CDK

  • Wnt

Возможно, некоторые читатели будут несколько обескуражены данным списком некой странной совокупности аббревиатур, однако в определении их нет ничего сложного.

Сложности начинаются у учёных при попытке отследить строгую специфичность сигнального пути и регулируемого им процесса. Ошибочно полагать, будто активация этих сигнальных путей является признаком неопластической трансформации в меланоме. 

Во-первых, данные сигнальные пути существуют и в норме, регулируя дифференцировку клеток в антенатальном и постнатальном периодах, обеспечивают воспроизведение эффектов тех или иных гормонов и прочие типовые процессы, направленные на поддержание нормальной жизнедеятельности клетки.

Во-вторых, данные пути задействованы не только в меланоцитах: они являются универсальными сигнальными системами, задействованными в большинстве клеток организма человека.  В чём же дело? В любом из сигнальных путей может произойти та или иная генетическая или эпигенетическая поломка, результатом которой станет негативная регуляция сигнального пути с исходом в канцерогенез.

MAPK

К кластеру МАРК (mitogen-activated protein kinase) относятся внутриклеточные сигнальные пути самых разнообразных функций [8]. Критерием для включения в МАРК-группу является наличие митоген-активируемых протеинкиназ в модуле, в котором, помимо киназ, содержатся протеинфосфатазы и белки-сборщики белковых вспомогательных комплексов [9].





Сами по себе ни МАРК-кластер, ни его эффекты не представляют особого интереса в контексте канцерогенеза, однако те мутации, которые возникают в генах белков, участвующих в сигнальных путях в клетках меланомы кожи, требуют более детального рассмотрения. Среди множества киназ, задействованных при передаче сигнала, в кластере МАРК существуют так называемые Raf-киназы.

Raf- – это семейство серин-треонин зависимых протеинкиназ, название которых является акронимом от Rapidly Accelerated Fibrosarcoma. Но где быстрорастущая фибросаркома, а где меланома кожи?

Дело в том, что в глубинных механизмах онкогенеза нередко обнаруживаются перекресты путей, и такие, как в нашем случае, в том числе. В контексте данной статьи не имеет никакого смысла останавливаться на подробном представлении этапов онкогенеза фибросарком, поэтому остановимся особенностях активности Raf- при меланоме кожи.

BRAF

Примечательным в семействе Raf- для нас может быть B-raf – белок, играющий роль в МАРК-каскаде, чьими эффектами являются дифференцировка и деление клеток. Белок B-raf кодируется одноименным геном, который был бы абсолютно не примечателен, если бы не одно «но»: возникающая под действием чрезмерного УФ-облучения в данном гене V600[x] мутация (под [x] в данном случае подразумевается обозначение несинонимичной замены, приводящей к мутации), заключающаяся в замене валина на лейцин (V600L), лизин (V600K) или глутаминовую кислоту (V600E) в 600-ой позиции, служит стартером неопластической трансформации в меланоме кожи, а также является мишенью для действия лекарственных средств, объединенных в группу ингибиторов BRAF V600L. Это так называемые «-нибы»: иматиниб, сорафениб, вемурафениб и т.п.

В рандомизированных клинических исследованиях была обнаружена интересная особенность: если при верифицированном мутированном BRAF-статусе пациента низкомолекулярные ингибиторы BRAF приводили к торможению развития меланомы, то потребление «-нибов» пациентами, мутации BRAF у которых вызывали сомнения либо отсутствовали, приводило к мутации другого каскада — RAS-RAF-MEK-ERK, патологически активируя его и инициируя неопластическую трансформацию.

Таким образом, можно сделать вывод, что низкомолекулярные BRAF-ингибиторы хоть и являются эффективным терапевтическим средством, всё же демонстрируют опасную амбивалентность в случае недостаточной диагностики или ошибочной интерпретации BRAF-статуса пациента.

C 2011 г. альтернативой химиотерапии для пациентов с метастатической меланомой кожи с мутациями BRAF V600E является препарат вемурафениб (зелораф). В основе его действия лежит ингибирование димеризации BRAF, поскольку при мутации V600E происходит усиление сигналинга ERK в результате димеризации мутантной киназы.

В I фазе испытаний ответ на вемурафениб был получен у 81 % больных меланомой с мутацией V600E (уменьшение в диаметре всех опухолевых узлов на 30 %). В III фазе испытаний общая выживаемость в течение 6 мес отмечена у 84 % пациентов с метастатической меланомой, выживаемость без прогрессирования составила 5–7 мес.



  • 276
  • 29/09/2016


Поделись



Подпишись



Смотрите также

Новое